心房颤动（Atrial Fibrillation，AF）是临床实践中最常见的心律失常，由于其患病率逐年增加已成为全世界的难题。房颤的特点是快速的、碎片化的、非同步的心房电活动，导致了折返波的形成。心房收缩频率达到每分钟350至600次，心输出量较正常状态减少达30%。一般来说，房颤可分为孤立性（无心肺疾病）、阵发性（复发但可以自动终止）、持续性（持续7天以上而且需要复律终止）和永久性（长期持续复律失败或者不再尝试复律）。房颤可以由异位起搏点诱发，而异位起搏活动由迷走或交感神经张力增加、钙超载或者窦房结功能异常引发，在多数病例中，房颤是可以自我延续并不断进展的（房颤诱发房颤）。[1]
1. 老龄化人群房颤发病率明显增高
人类的寿命不断延长，而且预期寿命不断增长。年龄增长是房颤发生的关键危险因子之一，而基因因素在年轻人群房颤发生中扮演主要角色。自房颤发病率快速增加以来，房颤已经成为心血管疾病中“新的流行病”。在50岁以上的男性和女性中发生房颤的终身风险为1/4左右。[2]系统性疾病比如糖尿病、高血压、脂代谢紊乱和年龄增长都是房颤的危险因素。这些危险因素特别是年龄增长都伴随着系统氧化应激的增加。氧化应激和房颤的发生是相关的，这提示房颤可能是系统性疾病的一种表现。
更严重的问题是无症状性房颤的发生，特别是在老年人群中，这些群体有较高的血栓性中风风险。目前能够改善房颤患者预后的治疗方案仍然是有限的，而且这些治疗方案还有较高的复发率。[3]当前的治疗方案存在局限性的部分原因是没有完全的针对房颤的病因。因此，需要更多的研究来揭示年龄增长与房颤发生之间的病理生理机制。
2. 年龄增长与氧化应激
2.1 年龄增长与活性氧簇
活性氧簇（Reactive Oxygen Species，ROS）是细胞内氧化代谢的副产物，并且是非常重要的细胞信号分子。然而，过多的ROS会导致氧化反应和抗氧化反应之间的不平衡。这是因为抗氧化基因的表达和活性受年龄的影响较大，年龄增长会影响氧化应激反应的强度及后续损伤的发生。[4]年龄增长导致的过多的ROS可以导致错误折叠蛋白的积累，而这些蛋白进一步增强氧化应激。最近研究发现，错误折叠或者未折叠的蛋白质在房颤等心律失常中起重要作用，而且阻断未折叠蛋白质的产生有抗心律失常效应。[5]
2.2 年龄增长与线粒体受损
老化的心脏更倾向于发生房颤，而与线粒体功能障碍相关的氧化应激压力是发生房颤的关键因子。线粒体动力和自噬功能随时间渐渐减弱，推动了老化的进程。这在心脏中更加明显，因为心脏需要大量能量供应来维持心脏搏动。线粒体功能障碍和发生心律失常之间的机制链已逐渐明晰。[6]年龄增长和老化的过程伴随着破坏的蛋白和细胞器的积累，特别是蛋白质质量控制系统的异常。[7]因此，功能障碍及异常线粒体的积聚是年龄增长引起的老化以及ROS堆积的重要病理生理特征。
3. 氧化应激损伤与闰盘重构
过量或者不受控制的氧化应激产物能够诱导炎症反应，这会随着年龄增长不断进展并且引起低级别的慢性系统性炎症前状态。心脏对老化非常敏感，这也影响了心脏对应激的反应，主要表现为闰盘重构。闰盘重构主要分为钙离子调节异常、结构重塑和电耦合受损三个方面。
3.1 氧化应激损伤与钙离子调节异常
氧化应激产物增多与糖酵解受抑制相关，心房能量缺乏以及老化改变了钙离子（Ca2+）调节功能，导致[Ca2+]i升高，从而使老化的心脏房颤发生率增高。[8]还有，强有力的证据提示氧化应激压力可以导致房颤是因为氧化的Ca2+和钙调素依赖性蛋白激酶II（CAMKII）促进肌浆网钙离子从阿诺定受体2（Ryanodine Receptor 2，RyR2）漏出。[9]因此，房颤病因学的一个重要方面是细胞内钙离子调节改变，主要是因为ROS诱导的钙离子调节异常。
ROS诱导的心肌损伤包括钙离子调节异常不断加重。钙离子异常可能通过粘附联接蛋白结构的改变来影响细胞间粘附。这些缺陷最可能使心肌兴奋-收缩波的同步传播受损。[10]由于心肌异常分布的不均匀，可以导致心肌收缩过程中电活动不稳定和紊乱，因此促成折返和房颤的发生。
3.2 氧化应激损伤与闰盘结构重塑
心脏收缩的协调性是基于心肌细胞机械和电耦合的基础之上，心肌细胞通过名为闰盘（Intercalated Disc，ID）的特殊结构首尾相连。老化相关的ROS和炎症的增加促进了心脏闰盘结构重塑。[11]心肌纤维化通过成纤维细胞的激活和细胞外基质蛋白产物的增多来推动。II型胶原蛋白和转化生长因子β（TGF-β）都在活性氧（ROS）和炎症的影响下参与纤维化形成。[12]心肌的传导性强烈的依赖于缝隙连接（Gap Junction，GJ）的解剖结构。健康心脏中缝隙连接端-端分布在闰盘处占优势而在侧边分布较少，当边-边GJ减少或者失去功能（非耦合），有效的横向传导速率就会降低，导致传导从均匀的各向异性转变为非均匀的。[13]基于侧方非耦合的锯齿样传播可以解释老年人易患多发性折返以及较高的房颤发病率。
老化或者患病的心脏细胞外基质蛋白堆积形成电绝缘层，迫使冲动通过曲折的通路传导。这些传导障碍的严重程度取决于心肌内部过量的细胞外基质堆积的量和具体的空间分布，可分为间质性、致密性、弥漫性和斑片状纤维化。[14]特别是弥漫性和斑片状纤维化可能增加患病或者老化心脏发生房颤的可能性。
3.3 氧化应激损伤与电耦合受损
心肌细胞通过缝隙连接（GJ）电耦合，GJ由缝隙连接蛋白（Cx）家族构成，他们组成细胞间缝隙连接蛋白通道。[15]Cx43和Cx40是心房心肌细胞缝隙连接的基本组成部分，绝大多数都位于闰盘。传导速率是由通过缝隙连接Cx40/Cx43通道和电压门控Nav 1.5通道的细胞间耦合决定的。[16]在氧化应激压力下，Nav 1.5通道和Cx40/Cx43通道的改变可以促进电重构并且成为形成房颤的基础。细胞外基质的改变和纤维化使心房电耦合恶化，导致传导中断。而闰盘Cx40/Cx43的表达异常可以加剧这些紊乱。[17]Cx43表达减少耦合减弱甚至能够增强成纤维细胞活性促进过量的胶原蛋白沉积，导致不均一的传导增加，大大增加了房颤发生的风险。[21]
年龄增长伴随着过量的ROS产物生成，这加速了Cx43的降解。这个过程包括缝隙连接的内部化，这可以在易发生房颤的老龄化心脏中通过电镜观察到细胞间环状缝隙连接的出现体现出来。[18]另外，氧化应激压力限制闰盘处微泡与粘附连接的相互作用，减少运输到细胞膜和缝隙连接耦合处的连接因子，从而减缓了激动的空间散布。[19]还有，微管相关机械连接蛋白的重构促进心脏Cx43侧面化，影响传导的各向异性，使折返心律更易发生。[20]
4. 问题与展望
房颤的病因复杂，危险因素众多。本文主要从年龄增长诱导的氧化应激损伤进行综述，总结了氧化应激损伤诱导的闰盘重塑，主要包括钙离子调节异常、闰盘结构重塑和电耦合受损三个方面。这是房颤发生的重要原因，但并不是唯一的原因。还需要更多的研究来了解房颤发生的病因，以更好的指导临床上对房颤的诊治。
参考文献：
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